1987年法国学者Chamot[1]首次提出用SAPHO描述一组包含多种血清阴性骨关节病及与其相关联的皮肤损害的临床疾病,包括:滑膜炎(synovitis),痤疮(acne),脓疱病(pustulosis),骨肥厚(hyperostosis),伴或不伴有多病灶无菌性骨髓炎的骨炎(osteitis),目前已有超过50种命名来定义这类疾病。1960年起陆续出现皮肤受损同时伴发骨损害的病例报道,皮肤损害包括掌跖脓疱病(Palmoplantar pustulosis,PPP)、严重的痤疮(severe acne,SA)、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)等,骨损害主要影响前上胸壁(anterior chest wall,ACW),也可以影响外周关节、骶髂关节等其他骨骼系统。至2009年全球文献仅报道450余例[2],欧洲报道高加索人发病率不超过1/10000[3];而日本报道的发病率在0.00144/100000[4],目前我国临床医生对本病认识不足,多为个例报道,发病率尚不得而知。SAPHO综合征的疾病分类仍是一个有争议的问题,有学者从骨活检及皮肤组织分离出痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes),认为感染可能是诱因,触发机体自身非特异性的T细胞免疫反应异常激活,以清除治病微生物,引起持续的炎症状态,造成炎性细胞因子白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)、抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)高表达,从而造成非特异性的炎性损伤[5、6];一些学者将其纳入血清阴性脊柱关节病的一部分[7];还有学者认为该症是一种与多基因紊乱相关的自发性炎症性骨炎[8]。鉴于本病临床上少见,病因尚不明确,缺乏大样本的临床对照研究,对该病的治疗仍然是经验性治疗,偶有小样本的临床试验,至目前为止,缺乏统一的标准和指南,治疗的目标主要是缓解系统症状。抗生素、非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素、改变病情抗风湿药(DMARDs)、抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂、双膦酸盐、中医药和外科手术都有用于治疗本病的报道。本文对该症的治疗方法及进展做以下综述。一、抗生素根据痤疮丙酸杆菌感染的假说,抗生素药物的应用,特别是林可霉素、四环素类、大环内脂类药物治疗下颌骨受累的患者取得了较好的临床疗效[9]。来自法国[10]和意大利[11]的报道也指出,部分患者从抗生素治疗中获益。近期一项德国的研究发现[12],27例SAPHO综合征患者中,14例骨活检均发现痤疮丙酸杆菌,另外13例没有进行骨活检,均给予16周的抗生素治疗(包括阿奇霉素、克林霉素、强力霉素),16周后发现皮肤和骨损害的活动性均明显下降;从16周到28周停用抗生素,疾病再次复发;并且第1周与第28周比较,无显著性差异。提示应用抗生素治疗期间,病情似乎得到了控制,停用抗生素后病情复发,考虑SAPHO综合征可能属于需要长期治疗的炎症性关节病范畴。目前大多学者认为抗生素能减轻疾病活动,可能是由于本病自发缓解的过程,并没有证据表明抗生素在治疗本病时有明显的转折点,也不能证明其有效。目前越来越多的研究也认为本病感染可能是个诱因,真正的机制在于免疫功能异常激活,因此需要进一步的免疫抑制治疗。二、非甾体抗炎药、糖皮质激素和改变病情抗风湿药非甾体抗炎药通常作为一线治疗,但有至少半数的患者疼痛不能缓解,不能阻止病情进展[11]。对于非甾体抗炎药不能控制的病例,通常需要二线治疗,包括糖皮质激素和改变病情抗风湿药。口服及关节腔内注射糖皮质激素,通常会有明显效果[10],但有些患者也只是部分缓解,甚至不缓解。有些患者需要口服大剂量糖皮质激素次才能缓解,但长期应用会引起库欣综合征等副作用,而且在糖皮质激素减量或停药的过程中常出现复发,这类病例就需要应用改变病情抗风湿药,如甲氨蝶呤、羟基氯喹、柳氮磺吡啶、金化合物、D-青霉胺、硫唑嘌呤、来氟米特等作为二线治疗。目前已取得一定的疗效,2011年Zhao 等[13]对上述药物用法和用量做了总结(见表1)。但仍有一些患者经过一、二线治疗方案无效,称为难治性SAPHO综合征。三、肿瘤坏死因子-α拮抗剂对于难治性SAPHO综合征,多主张使用抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂作为三线治疗,目前上市的类型,包括英夫利西单抗(商品名类克)、依那西普(商品名益赛普)、阿达木单抗(商品名修美乐),而且越来越多的个例报道,也印证了其疗效。2012年Garcovich等[14]总结了近年16篇个例报道,共有32例患者应用TNF-α拮抗剂(见表2),均取得明显疗效。目前认为TNF-α拮抗剂多能迅速缓解症状,Ben等[15]报道的 25例SAPHO综合征的患者(22例用英夫利西单抗、2例用依那西普、1例用阿达木单抗),治疗1次缓解率为64%(16/25),治疗2次缓解率为28%(7/25);但也有TNF-α拮抗剂治疗SAPHO无效的个例报道 [16]。大多数患者可以缓解骨痛,但需要持续治疗。针对骨损害,目前只有少部分病例进行治疗前后的影像学对照,有学者认为长期应用能改善骨损害病变。但也有研究显示[17],即使临床疾病无活动的表现(骨痛完全缓解),并且持续应用TNF-α拮抗剂,骨损害还是会持续存在,甚至出现新发的骨损害。皮肤损害在治疗初期会迅速缓解,并且在多个病例中观察到了持续缓解[15]。需要注意的是,TNF-α拮抗剂治疗后可以出现新发皮疹,皮疹可表现为多形红斑、皮肤血管炎、青苔样皮疹、环形肉芽肿、湿疹样皮疹。意大利学者[18]发现英夫利西单抗治疗SAPHO综合征,对掌跖脓疱病不如对骨关节改善好,甚至可加重皮疹。推测可能是因为在应用TNF-α拮抗剂后痤疮丙酸杆菌被激活,使皮肤脓疱病加重。因此联合应用抗生素治疗,可能是合理的解决方案[19]。此外,3种类型的TNF-α拮抗剂在治疗中也存在个体化差异,也就是说,若一种TNF-α拮抗剂治疗效果不好,换用另一种类型治疗患者仍有可能获益。对于难治性SAPHO综合征,建议首选TNF-α拮抗剂作为三线治疗药物。四、双膦酸盐SAPHO综合征由于存在骨炎、滑膜炎、骨肥厚等表现,提示病程中存在高速率的骨重塑。研究证实双磷酸盐具有抑制骨吸收及抗炎的作用:一方面,双膦酸盐具有高亲和力的骨矿化机制和持久、强效的抗破骨细胞的作用;另一方面,体外实验证明,双膦酸盐能减少促炎性细胞因子,如白介素1β、TNF-α和白介素6的分泌。一些小样本的研究显示,静脉应用双磷酸盐,特别是氨羟二磷酸二钠(Pamidronate),可以有效缓解骨痛。2009年Colina等[20]对氨羟二磷酸二钠治疗SAPHO综合征进行了总结(见表3),总结了67例SAPHO综合征的患者,应用双膦酸盐治疗骨损害的缓解率为80.6%,并推荐在治疗难治性SAPHO综合征时,给予氨羟二磷酸二钠60毫克/天、连续3天的静脉注射,多数患者对治疗反应很快,个别患者需要重复治疗。对于骨重塑的指标——特别是血清骨胶原C末端肽(serum cross laps,sCTX),在治疗前水平升高,治疗中有显著的下降,可能是治疗反应良好的表现[21]。有意思的是,在双磷酸盐治疗过程中,皮肤的损害也会好转[15],但也有不一致的报道[20]。对于静脉注射双磷酸盐的SAPHO综合征患者,可能出现的药物副作用包括发烧、流感样症状,甚至出现肾功能受损,近期有研究表明口服双磷酸盐同样有效[22]。五、中医药中医对本病的报道尚不多 [23-25] ,多数学者认为[23、24]气血失和,湿热毒邪浸淫肌肤,发为脓疱疮;流注关节,导致关节肿痛;治疗上多以清热利湿,凉血解毒为大法。董振华教授依据经络理论认为[25],SAPHO综合征的骨关节病变主要累及前上胸壁、颈背、脊柱和骶髂关节等部位,均为太阳经和少阳经循行部位,认为病机为太少两感、营卫气血失调,方用柴胡桂枝汤和解枢机、调和营卫、通利气血取得了一定疗效。本文作者报道了我院收治的12例SAPHO综合征,其中4例患者曾加用中药治疗,症状均有所改善,提示中药有望作为本病治疗的新方法[26]。六、外科手术既往很多SAPHO综合征的患者进行了外科手术治疗,包括去皮质术、碟形手术及受损骨的部分或全部切除术,但只有个别局灶骨受累的病例报道提示患者从手术中获益[27]。目前不推荐行手术治疗,因为会有很高的复发率[27]。但当下颌骨受累,出现严重的功能受限和感觉丧失时,可考虑行手术治疗[28]。七、小结基于以上的文献报道,本文作者认为,对SAPHO综合征的治疗,可以考虑选用非甾体抗炎药(NSAID)作为一线药物,糖皮质激素和改变病情抗风湿药(DMARD)作为二线药物;难治性SAPHO综合征可以选用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂和双膦酸盐作为三线药物;抗生素对本病的治疗效果不明确,但在应用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗时,可考虑加用预防性抗生素治疗;还可以考虑联合应用中医药治疗;不推荐进行外科手术,但当下颌骨受累,出现严重功能的受限和感觉丧失时,可考虑手术治疗。
抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂在SAPHO综合征治疗中的应用李忱李菁董振华刘晋河[摘要]目的:SAPHO综合征属罕见病,尚缺乏统一的治疗方案,本文旨在探讨抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂在本病治疗中的作用。方法:对8例难治性SAPHO综合征患者的临床资料、治疗及转归进行分析并复习相关文献。结果:8例患者均为女性。7例表现为掌跖脓疱病,1例无皮肤损害。骨关节受累中上胸壁处受累8例,外周关节受累6例,骶髂关节受累6例,脊柱关节受累2例。8例患者均给予非甾体抗炎药(NSAID),糖皮质激素或(和)改变病情抗风湿药(DMARD)或(和)双磷酸盐,症状均无改善,后加用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂,症状均改善。但在治疗过程中,1例出现皮疹加重,1例出现颌下腺炎;4例停药后复发;3例配合中药治疗,症状均不同程度改善。结论:抗肿瘤坏死因子-α可显著改善SAPHO综合征的症状,但个别患者出现皮疹加重,有潜在的感染风险,且停药后易复发;中医药治疗本病有一定作用,有望成为治疗本病的新方法。[Abstract]Objective Synovitis, acne, pustulosis,hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome is a very rare disease and still lack standardizedtherapy. We analyzed the clinical efficacy of anti-tumor necrosis factor-α (TNF-α)inhibitor therapy in treatment of SAPHO syndrome.Methods We analyzed 8 patients with refractorySAPHO syndrome treating with anti-TNF-α inhibitors, and reviewed cases treatingwith anti-TNF-α inhibitors reported in the literature. Results 8 patients were all female: 7 ofthem had palmoplantar pustulosis, the other one was free of skin lesions.Their osteoarticular manifestations included anterior chest wall involving in 8patients,peripheral joints involving in 6 patients, sacroiliac joints involving in 6patients, and vertebral joints involving in 2 patients. All patients were treated with non-steroidalanti-inflammatory drugs (NSAIDs) as the first-line therapy, and corticosteroid and/ordisease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) as the second-line drug, butthe symptoms cannot be ameliorated. Patients received anti-TNF-α inhibitors as the third-line therapy, and each of them had their symptomsimproved. During the treatment of anti-TNF-α inhibitors, skin rash of 1patient aggravated, and 1 patient developed submandibular sialadenitis. 4patients had disease relapse after cessation of anti-TNF-αinhibitor therapy. 3 patients received Chinese traditional medicine asadditional therapy, and had symptoms improved further.Conclusion Anti-TNF-α inhibitors canameliorate symptoms of SAPHO syndrome patients significantly, but skin rash insome patients aggravate during the treatment. The risk of infection is the mostpotential side-effect of anti-TNF-α therapy. Relapse of disease is not unusualafter the cessation of treatment. Chinese traditional medicine is proved to bevalid in SAPHO syndrome, and would be developed into the potential new therapyof this rare disease.[关键词]SAPHO综合征 治疗抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂[Key words] synovitis,acne,pustulosis,hyperostosis,osteitis (SAPHO) syndrome;treatment; anti-TNF-αinhibitor1987 年Chamot[1]首次提出以SAPHO 综合征来命名一组特殊的症候群:滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis,SAPHO)。2009年[2]全球文献报道约450余例,我国多为个例报道。临床上主要以皮肤和骨关节损害为主。皮肤损害可表现为掌跖脓疱病(Palmoplantar pustulosis,PPP)、聚合性痤疮(conglobata)、暴发性痤疮(acne fulminans)、化脓性汗腺炎(hidradenitissuppurativa)、毛囊闭锁三联征(Follicular occlusion triadsyndrome)等。骨关节损害包括:(1)上胸壁处的胸锁关节骨肥厚症(sternocostoclavicular hyperostosis,SCCH),表现为上胸壁处疼痛;(2)骶髂关节炎(sacroiliitis,SI),以下腰部、臀部疼痛为主;(3)僵硬的脊柱骨肥厚(ankylosingspinal hyperostosis,ASH),以脊柱关节僵硬、疼痛为主;(4)外周关节炎(peripheralarthritis,PA ),以外周关节如指(趾)、腕、肘、肩、膝、踝、下颌关节等疼痛为主。因为其血清类风湿因子阴性、相对高发的中轴关节和骶髂关节受累,有学者认为本病可以归纳在血清阴性脊柱关节病中[3]。治疗策略也受血清阴性脊柱关节病启示:非甾体抗炎药(NSAID)通常作为首选对症治疗药物控制关节症状,局部外用药治疗皮肤病变作为一线治疗;若症状控制不满意,糖皮质激素和改变病情抗风湿药(DMARD),如环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素A、沙利度胺等作为二线治疗,同时可以辅助抗生素类物及双磷酸盐;若经上述治疗,病情仍未控制的称难治性SAPHO综合征,抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂作为三线治疗。资料与方法1、一般资料:2010年4月至2012年4月北京协和医院住院及门诊就诊的资料完整的难治性SAPHO患者共8例(见表1),均为女性,年龄31岁~57岁,平均40.3±8.5岁。骨关节损害:SCCH发生率为100%(8/8),SI发生率为75%(6/8),PA发生率为83.3% (6/8) ,ASH发生率为25%(2/8)。皮肤损害:7例为PPP,1例无皮疹,PPP发生率为87.5%(7/8)。2、方法:8例患者均给予NSAID及局部皮肤外用药作为一线治疗。因症状无好转加用二线治疗:7例给予糖皮质激素,7例给予甲氨蝶呤,4例给予柳氮磺胺吡啶,2例给予来氟米特,2例给予雷公藤多甙,4例辅助双磷酸盐。经上述症状仍不缓解,给予抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂作为三线治疗,包括英夫利西单抗(商品名类克)、依那西普(商品名益赛普)、阿达木单抗(商品名修美乐)。用法:英夫利西单抗200mg,分别在0、2、6周各1次,后每8周1次;依那西普25mg,每周2次;阿达木单抗40mg,每2周1次。结果初始治疗方面:8例中7例给予益赛普作为初始治疗,6例症状改善(5例在治疗2次好转,1例在治疗3次好转),1例治疗4次无效改为类克治疗、治疗1次后症状改善;1例给予类克作为初始治疗,1次后症状改善。维持治疗方面:应用益赛普治疗6例中,1例持续应用12个月病情稳定;1例应用2月、皮疹加重停药;其余4例维持治疗2-3月后停药,1例病情平稳,3例复发(1例改为类克治疗,1例改为口服中药治疗,1例调整二线治疗方案)。应用类克治疗2例中,1例因颌下腺炎停药,后症状未复发;1例治疗3次后停药复发,改为中药治疗。不良反应方面:1例出现皮疹加重,1例出现颌下腺炎。目前8例随访8月~24月,平均15.6±6.3月,均未见严重骨骼关节并发症或残疾的患者。讨论:1961年Windom等首次发现了骨骼肌肉疾病与聚合性痤疮之间存在着联系。1978年Bjorksten等认为慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocalosteomyelitis,CRMO)与掌跖脓疱病之间存在着联系。1987 年Chamot等分析了85 例患者临床资料后,首次提出SAPHO综合征。目前尚缺乏大规模的流行病学研究,文献报道多来自欧洲和日本,欧洲报道高加索人不超过1/10000[4];而日本报道的发病率在0.00144/100 000 [5]。对于本病的发病机制尚不明确。有两种假说:一种认为SAPHO 综合征属于血清阴性脊椎关节病,因其血清类风湿因子阴性、相对高发的中轴关节和骶髂关节受累,可伴随银屑病或炎性肠病[3]。一种认为本病可能是在遗传背景下,痤疮丙酸杆菌感染诱导体液免疫和细胞前炎症反应激发SAPHO综合征。已有报道[6、7]从SAPHO综合征患者分离出痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes),认为痤疮丙酸杆菌感染,能够触发机体自身非特异性的T细胞免疫反应异常激活,来消除致病微生物,引起持续的炎症状态,造成炎性细胞因子IL-1、 IL-8、TNF-α高表达,从而造成非特异性的炎性损伤。不管是前者还是后者,都为TNF-α拮抗剂治疗,提供了有力依据。TNF-α拮抗剂治疗也越来越多的应用到临床,复习相关文献,总结如表2。文献中25例均表现为难治性SAPHO综合征,既往曾应用一、二线治疗,症状无缓解。临床上给予TNF-α拮抗剂作为三线治疗。初始治疗方面:22例用英夫利西单抗 (infliximab, INF)、2例用依那西普 (etanercept,ETN)、1例用阿达木单抗 (adalimumab,ADA);治疗1次缓解率为64%(16/25),治疗2次缓解率为28%(7/25),治疗3次缓解率为8%(2/25);治疗缓解率100%,与我们观察的8例病人均缓解一致(除1例应用4次益赛普治疗无效后改为类克1次治疗缓解)。不良反应方面:出现支气管哮喘1例、肺炎1例、过敏性荨麻疹1例、银屑病样皮疹1例。维持治疗方面:多数患者均给予长期维持治疗,少数患者症状改善后停药,76%(19/25)持续缓解;24%(6/25)在治疗中或停药中复发,复发后换用TNF-α拮抗剂的种类,2例部分缓解。值得注意的是,结合我们和国外的资料均发现,TNF-α拮抗剂治疗后出现新发皮疹和存在皮疹加重的现象。文献也报道英夫利西单抗治疗后的皮疹多在治疗后几个月出现,可表现为多形红斑、皮肤血管炎、青苔样皮疹、环形肉芽肿、湿疹样皮疹。意大利学者也发现英夫利西单抗治疗SAPHO综合征,对掌跖脓疱病不如对骨关节改善好,甚至可加重皮疹[12]。在最近文献复习中,应用TNF-α拮抗剂针对性治疗有皮肤表现的120例患者时,37例皮疹复发[19]。推测一个可能的原因是在应用TNF-α拮抗剂后痤疮丙酸杆菌被激活,使皮肤脓疱病加重。因此联合应用抗生素治疗,可能是合理的解决方案[20]。同时,我们还观察到1例出现颌下腺炎,文献中1例出现肺炎,对于潜在的感染也不能忽视。TNF-α拮抗剂短期疗效目前已被普遍认可,但长期疗效、合理的疗程时长以及潜在的风险,目前尚不能确定。而且TNF-α拮抗剂价格昂贵,长期治疗的费用也不可忽视。我们观察的8例中4例因停药复发,3例给予口服中药治疗,症状缓解。目前已有中药治疗SAPHO的成功个例报道[21],有望作为本病治疗的新方法。综上所述,我们认为对于难治性SAPHO综合征,TNF-α拮抗剂有效,并且见效快,但因为本病相对少见,随机对照双盲的实验难以进行,需要大样本的病人来证实本结论。同时治疗过程中皮疹加重和潜在的感染风险也不能忽视,联合应用抗生素可能是合理的解决方案。TNF-α拮抗剂长期应用价格昂贵,针对我国国情,尚不能普及应用,急需替代疗法,中医药在个例报道中已取得一定疗效,有望成为本病的新疗法。参考文献:[1]Chamot AM, Benhamou CL, Kahm MF, et al.Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. 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1961年Windom等首次发现了骨骼肌肉疾病与聚合性痤疮之间存在着联系。1978年Bjorksten等认为慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis.CRMO)与掌跖脓疱病之间存在着联系。1987 年Chamot等分析了85 例患者临床资料后,首次提出以SAPHO 综合征来命名一组特殊的症候群:滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis,SAPHO),包括骨关节损害,伴有或不伴有皮肤损害。2009年[1]全球文献仅报道450余例;目前我国个例报道20余例;随着对本病认识的加深,病例数也会越来越多,本文对SAPHO做以下综述,以期待大家能更好的认识本病。一、流行病学、发病机制及组织病理目前尚缺乏大规模的流行病学研究,文献报道多来自欧洲和日本,欧洲报道[2]高加索人不超过1/10000;而日本报道[3]的发病率在0.00144/100000。因病例数少,缺乏大样本的临床报道,Hayem等 [4]报道120例,发病年龄多在30岁以前,女性多见;而Yabe等[5]报道的11例的发病年龄多在中年。考虑可能因人种不同,发病率和发病年龄也不尽相同。对于本病的发病机制尚不明确。有两种假说:一种认为本病可能是在遗传背景下,痤疮丙酸杆菌感染诱导体液免疫和细胞前炎症反应激发SAPHO综合征;另一种[6]认为SAPHO 综合征属于血清阴性脊椎关节病,与血清阴性脊椎关节病相似,特别是银屑病关节炎,以血清类风湿因子阴性、相对高发的骶髂关节炎、脊柱病变为特点,但两种假说均未得到证实。针对第一种假说目前研究较多,首先认为本病可能存在某种基因或在某种遗传背景上发生。2002年Golla等[7]在CRMO大鼠模型中发现了一个突变基因,该基因位于18号染色体上,与机体的免疫反应及凋亡等有关,并发现该基因突变是大鼠CRMO的发生的重要原因,推测该基因可能是SAPHO潜在遗传的基础。2008年Ferguson等[8]研究一个具有SAPHO综合征样表型的家族,结果提示本病是在一定基因背景下的天然免疫异常性疾病,提示本病具有遗传易感性。其次,感染诱发免疫反应,可能是导致发病的重要原因。近几年有多篇文献[9-12]报道已从SAPHO综合征患者分离出痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes),认为痤疮丙酸杆菌感染,能够触发机体自身非特异性的T细胞免疫反应异常激活,来消除治病微生物,引起持续的炎症状态,造成炎性细胞因子IL-1、 IL-8、TNF-a高表达,从而造成非特异性的炎性损伤。临床上从患者下颌骨病灶中发现TNF-a高表达.并且TNF-a拮抗剂治疗有效,也为该观点提供了依据。SAPHO综合征病理特征无特异性。急性期骨活检以水肿为主要特征,伴有大量的多核中性粒细胞和浆细胞,并有显著骨膜炎;慢性期以骨质硬化、纤维化为主要特征。部分病例中可培养出痤疮丙酸杆菌。皮肤活检以假性脓肿为特征,细菌培养阴性[12]。 二、临床表现、影像学、实验室检查临床上主要包括皮肤改变和骨骼关节改变[2.4.13-15]。骨骼关节特征性改变是骨炎和骨肥厚。临床上主要表现为受累处的疼痛及活动受限。以胸骨、锁骨、胸锁关节、肋骨受累最为多见,在70-90%,表现为前上胸壁处疼痛;脊柱、骶髂关节、长骨和扁骨等处也可受累。典型的皮肤改变主要为脓疱病和座疮。脓疱病以女性为主,掌跖部脓疱病(表现为手掌和脚掌的黄色皮内无菌脓疱)多见,脓疱性银屑病较少见。严重的座疮,以男性多见,可表现为聚合性痤疮(conglobata)、暴发性痤疮(acne fulminans)、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)等。皮肤改变和骨骼关节改变可同时发生,也可发生在骨骼关节改变之前或之后(相距几月到数年不等),甚至有些病人始终也无皮肤的改变,所以为诊断本病提供很多难度。长期病程可导致锁骨和肋骨肥厚,甚至融合,还可压迫邻近神经、血管结构引起肢疼痛和水肿,称“胸出口综合征”。可伴发炎性肠病,发病率约在8%[4. 14],以克罗恩病多见。影像学检查是发现骨骼损害的主要方法[13-15],主要表现为骨质增生和骨炎,主要特点是由慢性骨膜反应和皮质增生引起的骨肥厚。(1)前上胸壁:前上胸壁是最容易受累的部位,发生率在60-95%,也是本病特征性表现。临床上如果怀疑SAPHO,应尽早行核素全身骨扫描检查,99Tcm-MDP全身骨扫描能够早期较发现骨质的破坏,国外报道[16]敏感性可达88%。骨扫描提示前上胸壁异常放射性浓聚灶,典型的图像为“牛头”征(同时有胸骨柄体连接与双侧胸锁关节和第一肋胸连接的受累,病变的双侧胸锁关节和第一肋胸连接相当于牛角,胸骨柄相当于牛颅骨的上半部)。我国资料[17]敏感性为94%,但典型牛头征仅20%。(2)脊柱关节:脊柱是第二受累的部位,发生率在32-52%。临床上以胸椎受累最为多见,其次是腰椎、颈椎。孤立的椎体受累最为常见,发生率约为58%,但也可见多发连续性受累的情况。影像学主要有以下特征:椎体边角侵蚀,椎体终板侵蚀、硬化,椎旁骨化,椎间隙变窄,椎体楔形变等。(3)骶髂关节:骶髂关节受累发生率在13-52%,通常为单侧发病,多表现为髂骨侧的骨质硬化和骨肥厚,也可出现侵蚀性改变,如发现中度的单侧发病的骶髂关节炎,临床上应高度怀疑SAPHO综合征,也可以鉴别血清阴性脊柱关节病。(4)其他:长骨病变发生率在30%,好发于年轻人和小孩,多发生在股骨远端和胫骨近端,腓骨、肱骨、尺骨和桡骨也可受累。扁骨病变发生率在11%,多发生在下颌骨和髂骨,下颌骨损害通常表现为单侧的骨硬化,可伴广泛的骨膜反应,周边软组织水肿引起痛性肿胀,可累及颞下颌关节;髂骨的病变往往与骶髂关节病变同时存在。实验室检查多无明显的特异性。类风湿因子、抗核抗体均阴性。可表现为血白细胞的轻度升高;血沉、C反应蛋白升高;可伴有轻度贫血及血清IgA轻度升高;HLA-B27可以阳性[2]。三、诊断标准、鉴别诊断、治疗和预后目前国际上关于SAPHO的诊断标准,尚未达成共识。1994年Kahn MF 和Khan MA[2]提出SAPHO 综合征的3 个诊断标准:(1)多病灶的骨髓炎,伴有或不伴有皮肤表现;(2)急慢性无菌性关节炎,伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮;(3)无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害。满足3 个条件之一即可诊断为SAPHO综合征。多数文献也按照此标准,但对于早期诊断,特别是针对无皮肤改变的病人,这个标准过于严格。2003年ACR年会上Kahn MF做了以下修订;符合以下任意一条:(1)骨和(或)关节病伴有掌跖脓疱病;(2)骨和(或)关节病伴有严重型座疮;(3)成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎(痤疮丙酸杆菌除外);(4)儿童慢性复发性多造型骨髓炎;(5)骨和(或)关节病伴有炎性肠病。但同时要除外反应性关节炎和肿瘤骨转移,即可诊断为SAPHO综合征。本病鉴别需从骨感染性疾病、肿瘤骨转移、强直性脊柱炎、弥漫性特发性骨肥厚症、类风湿关节炎等多种疾病相鉴别。骨感染类疾病往往在骨质破坏区内常有死骨和软组织形成。肿瘤骨转移,通常影像学检查可以发现原发灶。强直性脊柱炎,多发生在青年男性,HLA-B27阳性,多无皮肤改变,通常不累计胸骨、锁骨及胸锁关节。弥漫性特发性骨肥厚症,颈、胸、腰椎受累并有骨桥形成时易与SAPHO相混淆,然而弥漫性特发性骨肥厚症很少伴有皮肤病变和骨髓炎。类风湿关节炎,多以外周对称性小关节受累为主,类风湿因子阳性,多不难鉴别。鉴于本病临床上少见,病因尚不明确,治疗上多为经验性治疗及小样本的临床试验,缺乏统一的标准和指南。治疗的目标应本着缓解病人的系统症状,而不能单凭影像学异常。非甾体抗炎药(NSAID)通常作为首选对症治疗药物,但效果反应不一。根据痤疮丙酸杆菌感染的假说,抗生素药物的应用,特别是林可霉素、四环素类、大环内脂类药物治疗下颌骨受累的病人取得了临床较好的疗效[18]。针对本病可能引起的免疫应答,糖皮质激素和改变病情抗风湿药(DMARD):如环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素A、沙利度胺等也可见报道可取得良好疗效[19-20]。针对临床观察到的抗肿瘤坏死因子- a的高表达,抗肿瘤坏死因子-a拮抗剂也表现出良好的临床疗效[21、22]。二磷酸盐因能抑制破骨细胞,目前也越来越多的应用到本病,也取得了一定的疗效[23、24]。目前多不主张外科手术治疗,因为单纯的骨皮质的剥除术,术后复发率很高。目前对于本病的预后,还缺乏大样本长期的临床观察。但目前认为本病多预后良好,Hayem等[4]观察的120例病人中,没有出现严重骨骼关节并发症或残疾的。Colina M等[14]观察的71例病人长期随访中,也仅只有2例出现骨骼关节的并发症。四、展望SAPHO综合征由于临床表现的不特异性,影像学特征的多样性,以及对本病的缺乏认识,早期诊断较为困难,需要皮科、内科、放射科、外科医生综合分析,准确及时的诊治,避免不必要的有创检查和手术。治疗上缺乏大样本的随机双盲对照的临床试验,糖皮质激素和DMARD的副作用也被很多患者顾虑;抗肿瘤坏死因子-a拮抗剂药物的长期治疗,还有待观察;中医药目前对治疗本病也取得一定的疗效[25],有望对本病的治疗做进一步补充。参考文献:[1]Huber CE, Judex AG, Freyschmidt J, et al. 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